阿帕替尼通过调节胞外信号调节激酶（ERK）1/2 途径对乳腺癌小鼠模型抑瘤率及肿瘤细胞凋亡的影响
发布时间：
2022-06-10
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摘 要：
乳腺癌人群呈年轻化趋势，且发病率逐年升高，已成为女性癌种中第一大恶性肿瘤。早期乳腺癌常采用改良根治术、保乳术等治疗方式，中晚期采用以放疗、药物治疗为主的综合治疗手段。乳腺癌的发生发展是一个综合过程，包括自身恶性肿瘤细胞的生长、肿瘤微环境对肿瘤增殖和转移的影响等，故针对肿瘤细胞的同时需考虑肿瘤微环境，特别是肿瘤血管生成，从而全面清除肿瘤病灶。甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的一类药物，可通过抑制肿瘤血管新生而发挥抗肿瘤效果，已被国家药品监督管理部门批准用于治疗晚期胃癌、食管癌。（推荐阅读：JC小鼠乳腺癌细胞、YMB-1人乳腺癌细胞、M4A4人乳腺癌细胞）
目前，临床上已开展甲磺酸阿帕替尼治疗乳腺癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的临床研究，其中2项Ⅱ期临床试验结果初步表明阿帕替尼可有效治疗晚期乳腺癌，但关于该药的具体作用机制尚未明确。胞外信号调节激酶（ERK）途径在肿瘤的侵袭、迁移过程中起着关键调节作用，通过促进ERK1/2转变成磷酸化 ERK1/2（p-ERK1/2），调控并激活ERK，从而活化核因子，促进肿瘤细胞生长、增殖，导致肿瘤的形成和发展。
目前，关于甲磺酸阿帕替尼对乳腺癌细胞中ERK1/2信号通路、细胞凋亡影响的相关报道并不多见。因此，本研究将通过乳腺癌小鼠动物模型探讨甲磺酸阿帕替尼的作用机制。
目的∶
研究阿帕替尼通过调节胞外信号调节激酶（ERK）1/2 途径对乳腺癌小鼠动物模型抑瘤率及肿瘤细胞凋亡的影响。方法∶于裸鼠右侧胸壁接种人乳腺癌细胞系 MCF-7 细胞，待造模成功后随机分为对照组、低剂量组 阿帕替尼 10 mg/（kg·d和高剂量组阿帕替尼 30 mg/（kg'd），每组 12只。1日1次灌胃给药，连续 21d，绘制三组小鼠肿瘤生长曲线，并比较抑瘤率。于最后1次给药完成后脱颈处死小鼠，收集肿瘤组织.采用蛋白质印迹法检测肿瘤组织中 ERK1/2途径相关蛋白ERK1/2、磷酸化，ERK1/2（p-ERK1/2）表达情况。采用流式细胞仪检测阿帕替尼对 MCF-7 细胞周期分布以及凋亡的影响。
结果∶
经不同浓度阿帕替尼处理后，MCF-7 细胞的凋亡率、分布于G—G，期比例的差异有统计学意义（P<0.05），其中给予20 umol/L 阿帕替尼细胞的凋亡率以及分布于 G—G，期的比例明显高于其他低浓度组，差异均有统计学意义（P<0.05）。乳腺癌小鼠给药第6—21日，高剂量组、低剂量组小鼠的肿瘤体积明显小于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），其中高剂量组小鼠.的肿瘤体积最小。高剂量组和低剂量组第 22日的平均瘤重分别为（0.343±0.089）和（0.658±0.145）g，均明显低于对照组 （1.163±0.231）g，差异均有统计学意义（P<0.05）。高剂量组、低剂量组的抑瘤率分别为64.46%、34.07%，存在剂量依赖性。高剂量组、低剂量组小鼠ERK1/2、p-ERK1/2表达水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），其中高剂量组小鼠 ERK1/2、p-ERK1/2表达水平最低。
结论∶
阿帕替尼可有效抑制乳腺细胞癌 ERK1/2信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡、增殖.从而抑制乳腺癌小鼠瘤体的生长。
关键词
阿帕替尼;乳腺癌;凋亡;抑瘤率;ERK1/2途径
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