Ⅱｂ～Ⅳ期上皮性卵巢癌肿瘤细胞减灭术结局的 术前预测模型构建
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2022-06-02
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摘要
2020年美国国立综合癌症网络指南提出，初治累及盆腔和上腹部（估计≥Ⅱb期）的浸润性上皮性卵巢癌需尽可能切除所有盆腔、腹部和腹膜后肿瘤病灶。
满意肿瘤细胞减灭术（减瘤术）标准为残余肿瘤病灶直径<1 cm，尽量达到无肉眼残留病灶。对无法达到满意减瘤术标准者，建议先行新辅助化疗再行间歇性减瘤术。减瘤术结局满意是提高患者术后生存率的关键，术前评估减瘤术结局可指导治疗方案选择。腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI）是一种术中精确评估盆腔肿瘤腹膜转移程度的评分系统，近年来临床在术前应用 CT、MRI等评估 PCI 以无创评估肿瘤浸润范围。
术前预测手术结局除考虑肿瘤侵犯程度外，还需考虑患者一般情况及血清肿瘤标志物水平等。本研究术前应用CT评估的 PCI（CT-PCI）和血清 糖类 抗 原 125（carbohydrate antigen 125，CAl125）、人附睾蛋白 4（human epididymis protein 4，HE4）等临床指标 构建 列线 图模 型，探讨其 预测Ⅱb~IⅣ期上皮性卵巢癌患者减瘤术结局的价值，报道如下。（推荐阅读：COC1人卵巢癌细胞、A2780人卵巢癌细胞、Anglne人卵巢癌细胞、A2780人卵巢癌细胞、CAOV-4人卵巢癌细胞、动物模型泛地应用于卵巢癌的研究 卵巢癌动物实验模型造模方法概述）
目的
术前应用CT 评估的腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI）（CT-PCI）和血清糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）等临床指标构建列线图模型，探讨其预测Ⅱb～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者肿瘤细胞减灭术（减瘤术）结局的价值。
方法
Ⅱb～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者 161 例，均行初始减瘤术。术前 2 周内行腹盆腔CT检查;评估 PCI。根据减瘤术结局是否满意;将161 例患者分为满意组92 例和不满意组 69 例。记录 2组年龄，ASA分级，术前血清CA125、HE4、白蛋白水平和中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophils to lymphocytes ratio，NIR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio. PLR）、单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）、全身炎症反应指数（systemic inflammation response index，SIRI）;多因素 logistic 回归分析Ⅱb～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者减瘤术结局不满意的影响因素;绘制ROC 曲线，评估CT-PCI、血清CA125、血清 HE4、SIRI预测Ⅱb～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者减瘤术结局不满意的价值;根据多因素 logistic 回归分析结果，建立预测Ⅱ b～Ⅳ 期上皮性卵巢癌患者减瘤术结局不满意的列线图模型，采用 ROC曲线及校准曲线评估该模型的预测价值。
结果
满意组 ASA 分级Ⅲ级（15.2%）、中大量腹腔积液（48.9%）比率，NLR 【3.25（2.55，4.38）】，SIRI【1.56（1.09，2.39）×10°/L】，CT-PCI【（10.40±1.70）分】及血清 CA125【（316.15±262.25）u/mL】、HE4【（156.14±118.15）pmol/L】水平均低于不满意组【69.6%、73.9%、3.45（2.23，5.43）、3.33（1.84.5.47）×10°/L、（13.65±2.03）分、（623.44±350.04）u/mL、（366.19±338.80）pmol/L（P<0.05）.淋巴细胞计数【（1.58（1.29，1.85）×10°/L】、血清白蛋白【（36.25±2.34）g/L】水平均高于不满意组【1.32（0.98，1.78）×10°/L、（31.62±2.71）g/L】（P<0.05），年龄、中性粒细胞计数、PLR、MLR与不满意组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。CT-PCI（OR=5.931，95%CI∶2.307～15.246，P<0.001）、血清CA125（OR=1.005，95%CI∶1.000～1.010，P=0.035）、血清HE4（OR=1.014，95%CI∶1.003～1.025，P=0.014）、SIRI（OR=2.047.95%CI∶1.140～3.677，P=0.017）是Ⅱb～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者减瘤术结局不满意的影响因素。CT-PCI、血清CA125、血清 HE4、SIRI分别以12.5分、594.95 u/mL、239.45 pmol/L、3.01×10°/L. 为最佳截断值，预测Ⅱb～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者减瘤术结局不满意的AUC分别为0.807（95%CI∶0.774~0.900，P<0.001）、0.747（95%CI∶0.624~0.791，P<0.001）、0.719（95%CI∶0.559～0.733，P=0.002）、0.639（95%CI∶0.550～0.727，P=0.003），灵敏度分别为76.09%、86.96%、80.43%、62.30%，特异度分别为89.74%、74.55%、72.55%、77.20%。根据多因素logistic 回归分析结果建立的列线图模型以166.47分为最佳截断值，预测Ⅱb～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者减瘤术结局不满意的AUC为 0.901（95%CI;0.857～0.946. P<0.001），灵敏度为84.1%，特异度为 91.3%;校准曲线与理想曲线基本接近。
结论
CT-PCI、血清CA125、血清HE4、SIRI是Ⅱb～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者减瘤术结局不满意的影响因素，构建的列线图模型对Ⅱb～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者减瘤术结局不满意有较高预测价值。
关键词
上皮性卵巢癌;肿瘤细胞减灭术;腹膜癌指数;CT;列线图模型
讨论
上皮性卵巢癌发病隐匿、进展较快，初始治疗方案的选择以及如何使患者获益最大临床尚存争议。减瘤术是上皮性巢痛的重要治疗方法，术中需尽可能切除所有盆腔、腹部和腹膜后肿瘤病灶。由于部分患者确诊时已达晚期，肿瘤侵犯多处器官，粘连严重，初始减瘤术难以取得满意效果。因此术前评估减瘤术结局对于指导治疗，改善上皮性卵巢癌患者预后有重要意义。因不同研究中心患者情况、医师经验及预测因子等存在差异，目前尚无统一的减瘤术结局术前评估标准。本研究回顾性分析Ⅱb～Ⅳ 期上皮性卵巢癌患者临床资料，构建列线图模型预测减瘤术结局，以期用于指导临床实践。
是否可实现满意减瘤术主要取决于肿瘤分布范围及其侵犯严重程度。PCI最初用于术中评估胃癌和结直肠癌的肿瘤浸润程度，在晚期卵巢癌患者肿瘤浸润程度评估中也有重要价值。目前基于 CT、MRI、PET/CT等评估的 PCI己用于卵巢癌减瘤术结局预测，且具有无创评估的优势。Mikkelsen 等【1研究结果表明，术前基于CT、MRI、PET/CT评估的 PCI与术中 PCI的一致性较好。CT检查具有经济、快捷等优势，是卵巢癌诊断的首选检查，本研究术前应用CT 评定 PCI，结果显示满意组 CT-PCI低于不满意组，CT-PCI是Ⅱ b～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者减瘤术结局不满意的影响因素;CT-PCI以 12.5分为最佳截断值，预测Ⅱb～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者减瘤术结局不满意的AUC为0.807，灵敏度为 76.09%，特异度为89.74%，表明CT-PCI可在一定程度上反映上皮性卵巢癌患者腹腔内浸润程度，CT-PCI 越低者减瘤术结局满意的可能性越大，提示其对减瘤术结局有较高预测价值。
血清肿瘤标志物可评估卵巢癌减瘤术结局。血清CA125、HE4 常用于卵巢癌诊断、减瘤术结局预测及预后评估等。研究发现，血清 CA125 以313.60 u/mL为最佳截断值，预测卵巢癌患者减瘤术结局不满意的AUC为0.53，灵敏度为 81%，特异度为42%;血清HE4 以262 pmol/L为最佳截断值，预测卵興癌患者减瘤术结局不满意的灵做度86.10%，特异度89.50%。本研究结果显示，满意组血清CAl25、HE4水平均低于不满意组;血清 CA125、HE4 是Ⅱb～Ⅳ期上皮性卵婴癌患者减瘤术结局不满意的影响因素;血清 CA125、HE4 分别以 594.95 u/mL、239.45 pmol/L为最佳截断值，预测Ⅱb～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者减瘤术结局不满意的AUC分别为0.747、0.719，灵敏度分别为86.96%、80.43%，特异度分别为74.55%、72.55%，提示血清CA125、HE4 对术前评估Ⅱb～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者减痼术结局有一定价值。血清CA125和HE4水平与卵巢癌肿瘤负荷相关，其水平越低提示患者肿瘤负荷越小，减痼术结局满意的可能性越大。研究000发现，肿瘤组织中存在白细胞浸润，表明炎性反应可能参与恶性肿瘤的发生。本研究结果显示，满意组NLR、SIRI均低于不满意组，淋巴细胞计数高于不满意组；SIRI是Ⅱb～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者减痼术结局不满意的影响因素；SIRI以3.01×10*/L为最佳截断值，预测Ⅱb~IN期上皮性卵巢癌患者减痼术结局不满意的AUC为0.639，灵敏度为62.30%，特异度为77.20%，提示SIRI对术前预测上皮性卵巢癌患者减痼术结局不满意有一定价值。
晚期卵巢癌减痼术切除范围较大，且患者肿瘤负荷大，一般情况较差。研究07发现，高龄、腹腔积液、出血性疾病、低白蛋白、ASA分级高、急诊手术与卵巢癌患者减痼术结局不满意、发生严重围手术期并发症及死亡事件相关。本研究结果显示，满意组ASA分级Ⅲ级、中大量腹腔积液比率均低于不满意组，血清白蛋白水平高于不满意组，但上述指标并非Ⅱb～N期上皮性卵巢癌患者减痼术结局不满意的影响因素，可能是由于本研究样本量小，上述指标存在共线性等因素，其在预测减痼术结局中的作用有待进一步研究。
本研究根据多因素logistic回归分析结果，建立预测Ⅱb～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者减痼术结局不满意的列线图模型，结果显示该模型总分以166.47分为最佳截断值，预测Ⅱb～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者减痼术结局不满意的AUC为0.901，灵敏度为84.1%，特异度为91.3%，且校准曲线与理想曲线基本接近，表明该模型预测价值较高，有助于指导临床治疗方案的选择。
本研究结果提示，CT-PCI、血清CA125、血清HE4、SIRI是Ⅱb～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者减痼术结局不满意的影响因素，构建的列线图模型对Ⅱb～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者减痼术结局不满意有较高预测价值。但本研究为回顾性研究，样本量小，且构建的列线图模型只进行了内部验证，列线图模型预测Ⅱb～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者减痼术结局的价值尚需大样本量研究进一步证实。
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