黄体酮缓释阴道环临床前药代动力学比较研究
发布时间：
2022-04-25
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摘 要
目的;
以雌性去势巴马小型猪为实验动物，通过自制黄体酮阴道环与市售黄体酮阴道缓轻凝胶的药代动力学对比研究，为处方工艺优化以及自制阴道环体外释放量的确定提供科学依据。
方法;
在预实验基础上，对去势巴马小型猪分别通过市售黄体酮凝胶雪诺同和自制黄体酮阴道环给药后，于不同时间点采血取样，采用经验证的 LC-MS/MS 的万法检测分材，对比制究，药动1学特征。结果，阳道环体内外体内 血药浓海与全外放 情用关性自好自制 阳道环与市售凝胶血药峰浓度最高值分别为7.054、10.818 ng/ml，自制阴道环体内血药浓度更为平稳。
结论∶
相较于黄体酮凝胶，自制黄体酮阴道环在体内血药浓度更稳定，并可减少给药次数，结合参考文献报道及初步估算黄体酮阴道环用于辅助生殖的体外释放量为20～25 mg/d。
关键词
阴道环;黄体酮;药代动力学
简介：
黄体功能不全是不孕不育的重要原因，其可导致卵发育和子宫内膜发育不同步以及孕激素下降，从而造成不孕和自然流产。对于黄体支持（LPS），临床上多采用不同剂型的黄体酮、小剂量人绒毛膜促性腺激素（hCG）等。而黄体酮安全性更高，是目前LPS的首选药物，目前市售黄体酮主要通过口服、注射、阴道给药。黄体酮阴道制剂既可以避免口服给药的首过效应，在子宫局部发挥药效，有效减少副作用，相比于黄体酮肌内注射剂无创伤、更方便，患者依从性更优。
本课题组将设计出一种以乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）为载体材料的黄体酮储库型阴道环用于LPS，但目前对于黄体酮阴道环用于LPS的释放剂量尚无参考标准，考虑到阴道给药制剂黄体酮凝胶制剂一雪诺同（Crinone 8%）的临床应用效果已得到认可，故以雪诺同为参比制剂，对比两者药代动力学特点，以期为处方工艺优化以及自制阴道环体外释放量的初步确定提供科学依据。
讨论：
在 LPS中，黄体酮作为内源性物质可以起到保胎和稳定子宫内膜的作用C~-4。黄体酮阴道制剂使用方便，副作用小，药效好，来自临床实践的证据表明，阴道孕酮制剂是辅助生殖技术中LPS的首选方法。但是黄体酮凝胶会导致阴道出血或乳房触痛，易怒和局部发热等不良反应Ci0。阴道环相对于阴道凝胶在安全性和有效性方面无差异，同时具有取放自给、无创伤、较少不良反应的优势。文献报道，阴道环材料一般采用硅橡胶、EVA 等，目前国外已上市的产品大多采用硅橡胶，如 Proger ing、Annovera等。硅橡胶阴道环制作复杂，且不能回收利用，易造成环境污染。EVA是一类经美国食品和药物管理局（FDA）批准的生物材料，具有生物相容性好、机械性能好、理化性质稳定等特点，并且已有商品化的以 EVA 为基质的药物控制释放体系用于临床。因此本课题组尝试以EVA为载体材料，设计出一种黄体酮阴道环用于LPS，本文针对黄体酮阴道环用于辅助生殖的释放剂量尚无参考的问题进行初步药代动力学比较研究。
在选择实验动物中，有以下几个方面的考虑∶小型猪逐渐取代狗和灵长类动物被许多国家用作毒理和药理模型;此外，中国国家食品药品监督管理局宣布小型猪可以用于新化学品的临床前药代动力学研究;小型猪遗传稳定，抗病能力强，生理学方面与人类有相似之处，这使得巴马小型猪广泛应用于医学研究，包括咽喉部反流研究以及人用药物评价等;同时考虑到本研究为阴道给药，而常用的实验动物如大鼠、家兔等体型太小，无法置入完整的阴道环，影响实验结果的可靠性，因此选取雌性巴马小型猪，由于要排除自身体内黄体酮的干扰，本实验将小型猪去势后进行实验。但是由于本研究是第一次以巴马小型猪为动物模型开展黄体酮阴道环药代动力学的研究，阴道后穹隆处放置阴道环经验不足，导致有黄体酮阴道环脱落，但是总体趋势体内与体外释放呈现了较好的相关性，因此可以作为调整处方的科学依据。
国内外报道黄体酮阴道环的药代动力学的相关文献较少，对于黄体酮阴道环用于辅助生殖的体外释放量尚无定论。有PCT专利有报道用于治疗黄体期缺陷的一体式PGT硅橡胶阴道环，含PGT1.8 g，7d平均体外释放量约为20.7mg/d，可连续释放1周00，并对该制剂进行了药效学研究，结果显示，17d内阴道环组的平均孕酮水平CAVG为6.02 ng/ml，雪诺同组CAM为14.18ng/ml（90mg，2次/d），而阴道环组活产率高于Crinone凝胶组（60%>25%，n=5），雪诺同组的血浆水平（7.08 ng/ml，按1次折算）与本研究中猪体内的实验结果非常接近，即CAVG为6.626mg/ml。另一项专利描述了与上述类似的用于辅助生殖的外源性黄体酮硅橡胶阴道环，体外释放量分别是5，10，15mg/d，在血液循环中浓度为12～15 nmol/L，即3.78～4.73 ng/ml，在进行的临床研究发现，与肌注100mg黄体酮比较，15mg/d阴道环组的临床妊娠率（52.9%）远高于肌注组（38.9%），该制剂黄体酮的血浆水平与本研究中的EVA药环在猪体内的也是接近的，即CAW为4.892ng/ml00.
由以上文献结合本次实验可以初步推断出，与黄体酮凝胶相比较，本课题组所制备的黄体酮阴道环在体内血药浓度更稳定，但雪诺同凝胶的平均血药浓度（Cawa =6.626 ng/ml）高于黄体酮阴道环（C）w=4.892 ng/ml），说明阴道环的黄体酮释放量还需要进一步优化提高，如要达到与雪诺同相同的血药浓度，阴道环体外释放量可能在20~25mg/d。接下来需要结合药效学进一步验证。4结论
采用与人结构类似的巴马小型猪为实验动物，通过已建立的LC-MS/MS法开展了自制黄体酮阴道环的体内药代动力学研究，结果显示体内外相关性良好，体外建立的方法科学可靠。以雪诺同为参比制剂，自制阴道环在体外释放量为18mg/d，巴马小型猪体内平均血药浓度为4.892ng/ml，初步估算黄体酮用于辅助生殖LPS的体外释放量为20～25 mg/d。本研究对于自制黄体酮阴道环的处方工艺优化及体外释放剂量确定有重要科学和实践意义。
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