HBV感染模型发展的越来越完善 AAV-HBV模型鼠动物的研发进展
发布时间：
2022-03-31
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摘 要
在已知的人类肝脏病毒中， HBV是独特的具有反转录过程的双链 DNA病毒，其基因组全长 3.2 kb，至少编码7个蛋白，包括HBcAg、HBeAg、HBsAg、聚合酶和X蛋白等。肝细胞内共价闭合环状 DNA（covalently closed circular DNA，ccDNA）是 HBV复制模板，需要特别强调的是，HBV生命周期中 cDNA并不直接产生子代病毒DNA，而是产生一个大于基因组全长的前基因组RNA（pregenomic-RNA，pgRNA）复制中间体。pgRNA首先包裹到由核心蛋白形成的核衣壳中，然后经过聚合酶的反转录过程产生子代病毒基因组（该过程与HIV反转录复制过程相似），ccDNA 所携带的遗传信息通过这种特殊方式传递给子代病毒。
随后，HBV核衣壳蛋白与细胞内质网上的表面抗原蛋白组装成为成熟病毒颗粒（42 nm颗粒）并释放出细胞，同时大量表面抗原以无核酸形式的亚病毒颗粒（17～22 nm颗粒）释放。
HBV感染具有极强的种属特异性，自然界中，仅有黑猩猩和食蟹猴是支持HBV感染的非人灵长类动物。但黑猩猩感染 HBV后主要表现为急性病毒肝炎，不能建立慢性感染口，而食蟹猴尽管可发展成慢性感染，但是由于动物伦理的限制和成本的考虑，美国国立卫生研究院越来越限制非人灵长类动物在生物医学上的研究应用，故同样不适合建立HBV模型鼠。
此外，树鲍是另一种支持HBV感染的小型动物，其可感染HBV建立慢性感染，出现肝脏疾病。利用树鲍肝细胞时还发现了HBV的受体为Nat牛磺胆酸盐协同转运多肽。但同样的，树鲍和非人灵长类动物一样具有妊娠周期长、饲养成本高、动物资源缺乏等特点D，在应用上受到极大限制。小鼠因其易获得、易饲养管理及经济的特点而广泛应用干各个实验室，研究者在构建 HBV小鼠模型方面做了不断创新与优化，本文就HBV感染小鼠模型的相关研究作一综述。
总 结
经过三十多年的探索，HBV感染模型发展的越来越完善。使用免疫缺陷小鼠构建的人源化肝脏是主流方向，HBV可以在小鼠中完成完整的复制周期，目前针对HBV本身的新型药物都在这类小鼠中进行测试。但限于肝细胞和造血干细胞来源同一个体的难题，且得到免，疫系统和肝脏同时重建的人源化小鼠成本较高阳4，虽有成功报道. 但不具有广泛使用性。
另外，目前肝脏人源化的小鼠还不能用于测试基于免疫调节来控制和清除HBV的新药策略。AAV-HBV小鼠和重组ccDNA 小鼠虽然不及肝脏人源化小鼠，但其含有免疫系统，现阶段正好可以弥补肝脏人源化小鼠的缺陷，是 HBV研究领域的重要模型。
而基于高压注射方式构建的 HBV小鼠模型在分析结果解读过程中一定要考虑质粒来源和质粒骨架所引起免疫反应这个因素。
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