基于异种移植或嵌合的HBV肝细胞癌小鼠模型构建和前沿应用现状
发布时间：
2022-03-21
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【摘要】
病毒感染可引起世界范围内12%左右癌症的发生，每年约有130万例患者死亡。目前一个重要的瓶颈问题就是所有类型的肿瘤病毒均缺乏可广泛使用的体内研究HBV模型鼠。肝癌是全球第四大癌症相关死亡原因，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占 80%，是最常见的类型。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相关的 HCC在我国尤为严重，占据所有病例的60%以上。慢性 HBV 感染是发生肝癌最重要的危险因素，但目前对此类患者仍缺乏有效治愈手段。
因此.明确 HBV与宿主的互作方式及其致瘤机制是制定临床治疗策略的前提。近几十年来，HBV病毒相关肝癌小鼠模型的建立和应用得以不断发展，伴随精准医学的进步出现了更多复杂的新模型和大量研究成果。本综述回顾分析现有基因工程小鼠和人源化小鼠在此类HBV模型的构建方法等方面的特点，并进一步总结需应用于研究病毒致瘤机制时应特别注意的适用范围或优缺点。
【关键词语】 乙型肝炎病毒,肝细胞癌小鼠模型,肿瘤病毒致瘤
全球每年约有 200万新发癌症病例与感染相关，占全年新发癌症病例的15.4%。感染相关肿瘤在中国占比约为26.1%.居亚洲之首，积极预防病原体的感染对减轻未来全球癌症负担将产生重大的积极意义
1.致癌病原体中涵盖了目前公认的7 种人类肿瘤病毒;HBV、丙型肝炎病毒（hepatitis C vins，HCV）、EB病毒（epstein-barr virus，EBV）、人乳头瘤病毒（human papillama virus，HPV）、人类T淋巴细胞白血病病毒 Ⅰ型（human T lwmphoeytic leukemia vins type I，HTLV-1）、卡波西肉瘤相关疱疹病（kaposi'ssarcanaasociatel herpesvirus，KSHV）和最新的 Merkel 细胞多瘤病毒（Merkel cell palyamavirus，MCPyV），HBV是其中临床危害最严重的DNA肿瘤病毒。
2.在我国.HBy或HCV介导的肝炎、肝纤维化和肝硬化是导致肝癌发生的根本原因之一，其中 HBV 相关的HCC占据所有病例的60%以上3。尽管人们对病毒相关肝癌的临床表现和干预手段已经有了相当深入的认识，但 HBV 致瘤的具体机制仍不是十分清楚，一个重要的限速步骤就是缺乏感染青景下的致瘤动物模型。目前最为广泛使用的 HBV 相关肝癌动物模型主要集中于模式化小鼠。
主要是在联合致癌剂、细胞癌基因或单独使用组织特异性启动子情况下，观察转基因小鼠中病毒癌基因对相应表型的诱导能力，或使用HBV 阳性的肿瘤细胞系或者肝癌组织移植到免疫缺陷小鼠身上复制出相关表型。HBV肝癌小鼠不同模型间的功能侧重和适用范围差异巨大，本综述拟详尽梳理并比较它们之间的病毒感染复制特点及致瘤特性，以期为研究者选择正确的模型开展靶向药物或疫苗研究提供参考。
【总结】
虽然 HBV 病毒相关肝癌的动物模型类别多种多样，在肿瘤病毒学研究领域居于前列，但是目前仍然没有一种动物模型能够成为广泛使用的代表性模型。该领域小鼠模型作为目前最简便和实惠的选择，在实验室中得以普遍使用，但仍存在着一些缺点。转基因小鼠模型仅选择性在小鼠基因组中插入一个或几个病毒基因，不能完全拟合HBV正常感染和致病过程中完整病毒各分子间复杂的时空协同作用。
此外，全基因转染小限中则因为小限肝细胞不表达 HBV感染的功能性受体钠离子牛磺胆酸共转运蛋自（sodium taurcholae cotraepcrtins padlypide，NTCP），因此缺乏野生型HBV的自然感染过程。这两种模型有其优势和特色之处，但在病毒相关肝癌中的研究还需审慎解释相关数据。传统的人源化小鼠因其缺少免疫系统，在研究抗病毒和抗肿瘤免疫治疗方面受到极大限制，限制了目前最前沿的免疫治疗研究。
综上，现有的病毒相关肝癌模式动物模型存在其各自优缺点和适用范围，需要我们在实际应用中根据具体目的针对性的选择使用。同时，为了进一步剖析病毒和肿瘤在免疫学方面的互作机制，需要我们继续研发能够完全还原人类免疫系统的病毒相关肝癌的体内模型。建立可真实反映病毒感染和致病特征的体内模型，将为研究肿瘤病毒的致病机制提供平台，具备突出的临床意义和科学价值。
参考：Research progress of the mouse model of HBV-related hepatocellular carcinoma
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