糖尿病的治疗可能迎来根本性突破 人胎儿肠道内分泌细胞能表达胰岛素
发布时间：
2021-12-30
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《Nature Medicine》:科学家首次发现人类胎儿肠道内分泌细胞可以表达胰岛素，糖尿病的治疗可能迎来根本性突破。
说到胰岛素，大家都很熟悉。胰岛素作为人体内唯一具有降血糖作用的激素，其分泌的绝对或相对缺乏是引起糖尿病的重要原因（吉妮欧相关糖尿病模型介绍可以点击这里参考）。
我们都知道胰岛素是由胰腺β细胞合成和分泌的。对于一些胰腺β细胞功能几乎完全丧失的患者，只能依靠注射外源性胰岛素来维持体内稳定的血糖水平。
但毕竟，外源性来源不如自我分泌好。此外，许多患者不能严格和定期注射。
能真正保持血糖水平的患者并不多。
胰岛移植是胰岛功能丧失的患者的另一种选择，但由于是手术，存在风险，且移植仍不能保证成功，因此选择胰岛移植的患者较少。
因此，科学家们认为，如果人体内的其他细胞在诱导后也能分泌胰岛素，难道不是一个完美的解决方案吗?
最近，以色列魏茨曼科学研究所的Shalev Itzkovitz教授团队和耶鲁大学的Liza Konnikova教授团队合作，试图找到新的胰岛素分泌细胞。
他们对人胎儿肠细胞进行了单细胞测序，发现胚胎期胎儿肠K/L细胞表达胰岛素基因。胎儿出生后，胰岛素基因的表达就消失了。
相关工作最近发表在《Nature Medicine》杂志上。
事实上，研究发现人类的胰腺和小肠有一个共同的组织来源。在妊娠5周(GA)的胚胎中，胰腺和小肠由前肠-中肠边界[2]共同发育。
肠内分泌细胞和胰岛内分泌细胞的分泌机制也非常相似[3]。
因此，研究人员认为肠道细胞可能具有分泌胰岛素的潜能。
我们已经知道胰岛素基因在成熟的肠道细胞中是没有表达的。
因此，研究人员对妊娠20周左右的4个胎儿肠道样本和2个新生儿肠道样本进行了单细胞水平的RNA测序。
测序后将肠道细胞分为11个亚组，其中胎鼠肠道内分泌细胞组中发现胰岛素基因(insulin gene, INS)高表达。
然而，肠道内分泌细胞种类繁多。为了研究哪些类型的细胞表达胰岛素基因，研究者重新聚集肠道内分泌细胞，发现胰岛素基因主要表达在胎儿肠道K/L细胞中。37个肠K/L细胞中有9个表达胰岛素基因。
肠K/L细胞包括K细胞和L细胞。在单细胞测序中，这两种类型的细胞通常聚集成一个亚组。
肠道L细胞可分泌GLP-1(胰高血糖素样肽-1)，GLP-1受体的激活可促进胰岛素的释放。
虽然肠道L细胞与胰岛素分泌密切相关，但此前尚未发现L细胞能表达胰岛素基因。
为了进一步验证这一现象，研究人员对胎儿和新生儿肠道组织进行了单分子荧光原位杂交(single molecule fluorescence in situ hybridization, smFISH)。
结果表明，14例胎儿组织(INS+细胞)中有4例胰岛素mRNA和蛋白高表达，而所有新生儿组织均未见胰岛素mRNA和蛋白的表达。
与胰腺β细胞相似，INS+细胞表现出明显的细胞内极化(胰岛素mRNA表达位于细胞顶部，胰岛素蛋白表达位于细胞基部)。
虽然在胎儿肠道组织中已观察到胰岛素基因的高表达，但这些细胞在胚胎发育和胰岛素合成和分泌中的具体功能尚不清楚。
Itzkovitz和他的同事推测，由于INS+细胞没有在所有胎儿肠道样本中被检测到，它们可能没有必要的生理功能。
但毫无疑问，这些细胞的发现极大地促进了我们对胰岛素的理解。
也许有一天，糖尿病患者体内这些休眠的胰岛素生产过程会被唤醒，让一些糖尿病患者真正得到治愈。
参考文献：
1.Egozi A, Llivichuzhca-Loja D, McCourt BT, Bahar Halpern K, Farack L, An X, Wang F, Chen K, Konnikova L, Itzkovitz S. Insulin is expressed by enteroendocrine cells during human fetal development. Nat Med. 2021 Dec;27(12):2104-2107. doi: 10.1038/s41591-021-01586-1. Epub 2021 Dec 9. PMID: 34887578.
2.Jennings RE, Berry AA, Strutt JP, Gerrard DT, Hanley NA. Human pancreas development. Development. 2015 Sep 15;142(18):3126-37. doi: 10.1242/dev.120063. PMID: 26395141.
3.Habib AM, Richards P, Cairns LS, Rogers GJ, Bannon CA, Parker HE, Morley TC, Yeo GS, Reimann F, Gribble FM. Overlap of endocrine hormone expression in the mouse intestine revealed by transcriptional profiling and flow cytometry. Endocrinology. 2012 Jul;153(7):3054-65. doi: 10.1210/en.2011-2170. Epub 2012 Jun 8. PMID: 22685263; PMCID: PMC3440453.
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