贝普若韦生三期登顶NEJM：从实验室到中国亚组35%功能性治愈，全球领跑
发布时间：
2026-07-03
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一个数字，重新定义乙肝治疗
2026年5月28日，GSK在欧洲肝病学会（EASL）年会上公布了反义寡核苷酸（ASO）药物贝普若韦生（bepirovirsen）两项全球三期临床试验（B-Well 1和B-Well 2）的完整数据，并同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
数据直接颠覆了乙肝治疗数十年的认知：
整体研究人群（基线HBsAg≤3000 IU/mL）中，贝普若韦生组功能性治愈率达19%，安慰剂组为 0%，两项试验p值均<0.001；
基线HBsAg≤1000 IU/mL亚组（约占全球确诊病例45%）功能性治愈率进一步升至 26%；
中国亚组中，这一数据更高，基线HBsAg≤1000 IU/mL患者的功能性治愈率达到 35%；
49%的受试者在停药一年后仍维持qHBsAg≤100 IU/mL的低水平状态（探索性分析）；
23%的受试者在第72周实现持续HBV DNA低于定量下限（<LLOQ）（关键次要终点）。
对比一下背景：目前的标准疗法——核苷（酸）类似物（NA）——功能性治愈率不足1%，绝大多数患者需要终身服药。
这组数据让乙肝治疗从"终身抑制"正式迈向"功能性治愈"时代。
02
19%之前：谁在"预演"这19%？
贝普若韦生登上NEJM，是终点，也是另一段故事的起点。
但很多人忽略的是：在这个辉煌结果到来之前，是一段扎实、漫长的临床前研究积累。
贝普若韦生是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，其靶向HBV所有RNA转录本，核心机制是"精准降解病毒RNA → 抑制DNA复制 → 降低HBsAg水平 → 为免疫系统重建控制力创造条件"。这套机制逻辑，在临床之前，必须先在实验室获得验证。
根据已公开发表的临床前数据（Han et al., Clin Pharmacol Drug Dev, 2022）：
体外细胞实验：在HBV持续表达的HepG2.2.15细胞模型中，贝普若韦生对HBV RNA、DNA及病毒蛋白均表现出剂量依赖性抑制效果；
HBV转基因小鼠模型：以50 mg/kg/周剂量皮下给药后，肝脏HBV RNA降低≥90%，HBV DNA降低≥99%；
I期药代动力学：皮下注射后3–8小时快速达峰，终末半衰期约22–25天，150–450 mg剂量范围内呈线性关系，几乎无血浆蓄积，与2′-MOE类ASO的化学特征吻合；
安全性信号：在剂量递增阶段，99%的不良反应为轻度，注射部位局部反应为主要不良反应类型，整体安全谱可接受。
这些临床前数据，是后续临床研究能够推进的科学依据。没有这些"铺垫"，就没有今天的三期成功。
03
七大技术路线进入"超密度竞争期"
贝普若韦生的三期成功，点燃的不只是一款药的故事，而是整个乙肝功能性治愈赛道的集体加速。
截至2026年，全球及国内在研乙肝新药管线已形成七大技术路线并行格局：
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CRO视角：需求侧在哪里？
作为深耕临床前研究领域的CRO，我们关心的问题是：这些新药管线在进入临床之前，到底需要什么？
答案很清楚。
a、体外活性评估是起点
无论是ASO、siRNA，还是核衣壳调节剂，研发方首先要解决"分子能不能起效"的问题。HepG2.2.15、HepAD38等稳定表达HBV的细胞模型，是早期活性筛选的主战场：HBsAg/HBeAg定量（ELISA）、HBV DNA定量（ddPCR/qPCR）、pgRNA定量，这些指标构成了乙肝新药体外筛选的"最小验证集"。
b、动物模型选择直接影响结果的可信度
乙肝病毒高度物种特异性，普通啮齿类无法自然感染HBV，这使得动物模型的选择尤为关键?。主要的动物模型体系包括：
AAV-HBV小鼠模型：目前最常用的高通量药效模型，可稳定表达HBsAg和HBV DNA；
HBV转基因小鼠：贝普若韦生临床前研究使用的即为此类模型；
人源化肝脏小鼠（如FRG/uPA-SCID）：可支持真正的HBV感染，接近人体生理状态，适用于功能性治愈机制研究；
土拨鼠肝炎模型（WHV）：用于评估cccDNA清除效果，是目前公认的最接近乙肝免疫特征的非人动物模型。
模型选错，数据再漂亮也只是参考。
c、cccDNA定量是迈向真正"治愈"的关键技术节点
功能性治愈的本质难题在于cccDNA——它是HBV的"细胞内储存库"，现有所有抗病毒疗法均无法直接清除它，而它的持续存在是功能性治愈复发的核心风险?。
cccDNA定量技术（Southern blot、基于ddPCR的高灵敏检测方法）的准确性，直接决定药效评估的可信度，也是监管机构审评时的关注焦点之一。
d、小核酸药物的DMPK研究，有其特殊性
ASO、siRNA药物的药代动力学有别于传统小分子。典型特征包括：皮下注射吸收、快速分布至肝脏（GalNAc偶联介导的ASGPR受体靶向）、半衰期长（贝普若韦生约22–25天）、主要经肾脏排泄。
对应的研究内容包括：肝脏组织分布的精准定量（LC-MS/MS）、肾脏蓄积毒性评估、以及随着GalNAc递送体系日益普遍带来的ASGPR结合力与摄取效率评估。
e、安全性评估需要"两种属"
根据ICH S6指南，小核酸药物的重复给药毒性通常需要在啮齿类（大鼠）和非人灵长类（NHP，如食蟹猴）两个物种中分别开展，关注靶器官（肝、肾）、注射部位、免疫原性（ADA）及补体激活风险。这是一个系统工程，也是临床前花费最重的部分之一。
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时代的转折，更是体系的考验
贝普若韦生三期成功的意义，不仅在于证明了乙肝功能性治愈的"可能"，更在于它为整个乙肝新药赛道立下了新的证据门槛：
后来者不能只是让HBsAg"降下来"，而要证明"停药后能维持控制"。
这意味着，乙肝功能性治愈的竞争，将不只是临床试验设计之争，也是临床前数据质量之争——哪一个分子、哪种联合方案，在临床前阶段就能预测出更好的"停药持久性"，谁就具备更强的差异化竞争力。
从HBV RNA降低到cccDNA监测，从体外细胞筛选到人源化动物模型，从免疫标志物追踪到联合方案的协同性评估，临床前研究需要覆盖的维度越来越宽、要求越来越高。
而对于正处于快速追赶阶段的中国本土乙肝新药管线（siRNA、CAM、全口服联合方案）来说，临床前研究的质量，往往是能否在全球竞争中脱颖而出的隐性关键变量之一。
贝普若韦生走到今天，是临床前体外细胞实验、转基因动物模型、药代动力学研究、毒理学安全性评估环环相扣的结果，每一环都需要在正确的时间、用正确的方法来完成。
乙肝功能性治愈的大门，确实被推开了。
接下来，谁能走进去，取决于许多因素——也包括：从候选分子到临床申报，临床前研究做得是否足够扎实。
数据来源与参考文献
1. WHO Global Hepatitis Report 2024；现有标准治疗（NAs）功能性治愈率数据来源于多项已发表临床研究，综合估计<<1%。
2. Han K, Theodore D, McMullen G, et al. Preclinical and Phase 1 Assessment of Antisense Oligonucleotide Bepirovirsen in Hepatitis B Virus–Transgenic Mice and Healthy Volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev. 2022 Oct;11(10):1191-1202. PMID: 35971951. DOI: 10.1002/cpdd.1154
3. 贝普若韦生B-Well 1和B-Well 2三期临床试验数据：GSK官方新闻发布（2026年1月12日）及EASL 2026年会公布数据；NEJM原文：Phase 3 Results of Bepirovirsen Treatment for Chronic Hepatitis B. N Engl J Med. 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2515131。中国亚组及全球汇总数据来源同上。
4. 国内在研乙肝新药管线数据综合自：各企业官方公告、ClinicalTrials.gov注册信息、CDE受理公示，以及《乙肝新药之战》新浪财经报道（2026年5月26日）。
5. HBV cccDNA作为乙肝持续感染核心难题，参见：Nassal M. HBV cccDNA: viral persistence reservoir and key obstacle for a cure of chronic hepatitis B. Gut. 2015;64(12):1972-1984.
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