口服GLP-1"决赛圈"：谁能拿到最后一张入场券

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2026-07-03

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　　随着全球肥胖和2型糖尿病患病率持续攀升，以GLP-1受体激动剂为核心的代谢疾病治疗版图正在快速扩张。一个显著的趋势是：产业竞争的焦点正从"谁的减重幅度更大"逐步延伸至"谁的给药方式更友好"。在此背景下，口服小分子GLP-1受体激动剂成为当前最受关注的细分赛道之一。
　　在不久前结束的美国糖尿病协会（ADA）第86届科学年会上，阿斯利康、礼来等企业集中披露了口服小分子GLP-1受体激动剂的多项关键临床试验数据，为这一赛道的成药性提供了更充分的证据支撑。
　　一、阿斯利康elecoglipron：两项2b期数据支持进入3期开发
　　阿斯利康在ADA年会上展示了其口服小分子GLP-1受体激动剂elecoglipron在VISTA和SOLSTICE两项2b期临床研究中的结果，并宣布将推进至覆盖肥胖和2型糖尿病的全面3期临床开发计划，包括心血管和肾脏结局研究。
　　
　　值得注意的是，VISTA研究中elecoglipron组体重下降曲线在第26周时尚未进入平台期，提示更长时间的给药可能带来进一步减重获益。此外，探索性分析显示该药物在血压和C反应蛋白（系统性炎症标志物）等多个心血管代谢风险指标上表现出有临床意义的改善趋势。
　　二、礼来orforglipron：三项3期研究奠定口服GLP-1竞争格局
　　礼来在年会上公布了口服GLP-1受体激动剂Foundayo（orforglipron）在ACHIEVE-2、ACHIEVE-3和ACHIEVE-5三项3期注册研究中的完整数据，覆盖不同背景治疗的2型糖尿病患者人群。三项研究的主要终点和关键次要终点均达到统计学显著性。
　　
　　ACHIEVE-3的头对头数据显示，在最高剂量下，orforglipron组的HbA1c降幅（2.2 vs. 1.4个百分点）和减重幅度（9.2% vs. 5.3%）在数值上均高于口服司美格鲁肽组，差异达到预设的统计学和临床意义标准。ACHIEVE-5则表明，即使在已接受胰岛素治疗的难治人群中，联合使用orforglipron仍可实现额外的血糖和体重获益。
　　三、口服小分子GLP-1管线概览：多款候选药物进入后期开发
　　除阿斯利康和礼来外，多条口服小分子GLP-1管线也已推进至临床中后期阶段，反映出这一机制的开发热度正在系统性上升。
　
　　随着候选药物陆续进入2期和3期，行业的关注维度也在拓宽。单纯比较减重幅度已不足以定义竞争力——胃肠道耐受性特征、停药率、长期代谢获益的持续性以及心血管和肾脏结局的硬终点，正在被纳入综合评价框架。
　　从药物设计维度看，礼来的orforglipron和罗氏的CT-996均采用了“偏向激动（biased agonism）”策略。传统GLP-1受体激动剂在激活cAMP信号通路（介导代谢获益）的同时也会激活β-arrestin通路（与受体内吞、脱敏及降解相关）。偏向激动剂的设计思路是：优先驱动cAMP通路而尽量减少β-arrestin的招募，以期在维持疗效的同时改善耐受性、延长靶点响应时间。这一策略在临床转化中的实际优劣，仍有待更大样本和更长随访时间的数据来验证。
　　四、结语
　　随着本届ADA年会释放的临床数据，口服小分子GLP-1受体激动剂正在从"概念验证"走向"产品定义"阶段。阿斯利康和礼来的后期数据表明，这一机制在减重和降糖两个维度上均已达到可匹敌甚至超越现有注射疗法的水平。与此同时，偏向激动策略能否在真实世界中转化为更好的耐受性和依从性，罗氏等后续管线的2期数据将提供更多参照。
　　可以预见，口服小分子GLP-1赛道的竞争将从单点疗效比较，逐步升级为涵盖给药便利性、长期代谢获益、心血管结局和停药率在内的综合价值竞争。对于关注这一赛道的产业参与者而言，接下来的12-18个月将是关键的数据读出窗口。
　　参考资料：
　　Elecoglipron, an oral small molecule GLP-1 RA, moves to Phase III programme and unlocks next chapter in AstraZeneca's cardiometabolic and kidney portfolio. Retrieved June 9, 2026, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2026/elecoglipron-an-oral-small-molecule-glp-1-ra-moves-to-phase-iii-programme.html
　　Lilly's oral GLP-1 Foundayo (orforglipron) delivered superior A1C control and weight loss in three pivotal type 2 diabetes trials. Retrieved June 9, 2026, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-oral-glp-1-foundayo-orforglipron-delivered-superior-a1c
　　Safety, Tolerability and Efficacy of Aleniglipron in Doses Up to 240 mg in People Living with Obesity: The Phase 2 ACCESS II Trial. Retrieved June 9, 2026, from https://structuretx.com/wp-content/uploads/2026/06/ADA-2026-poster-ACCESS-II-v3-for-upload.pdf
　　ADA 2026 Virtual Obesity IR Event. Retrieved June 9, 2026, from https://assets.roche.com/f/176343/x/20033a15c4/ada-ir-event_08-june-2026_final.pdf
　　Wong et al., (2025). Evaluating biased agonism of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptors to improve cellular bioenergetics: A systematic review. Diabetes, Obesity and Metabolism, https://doi.org/10.1111/dom.16660