溃疡性结肠炎非临床药效学模型及其在新药研究中的应用建议

发布时间：

2022-06-24

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非临床研究模型比较成熟，对于小分子和中药品种，由于没有明显种属特异性，可以采用化学药物和细菌诱导模型，对于生物制品如单抗，由于存在较强的种属特异性，可以采用转基因或基因敲除动物模型，同时需考虑种属选择性

　　摘要
　　溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种反复发作的慢性非特异性炎症疾病。由于UC病因复杂，发病环节多，治愈难度大，复发率高，预后较差且增加患结肠癌的风险而被世界卫生组织列为现代难治疾病之一。
　　临床常用的治疗方法是药物治疗，氨基水杨酸类和糖皮质激素类药物是UC活动期治疗的首选药物，免疫抑制剂通常用于重症难治性UC 的治疗。
　　近年来，UC治疗药物临床试验申请（IND）呈现上升趋势。非临床药效学试验是支持药物进入Ⅱ期探索性临床试验的重要依据，而动物模型是非临床药效学研究的关键因素。目前UC非临床研究模型比较成熟，近年来随着转基因（transgenic，Tg）和基因敲除（knock out，KO）技术的发展，可以选择使用各种UC动物模型解决与 UC相关的特定病理生理问题，并对特定成分/途径相关的候选药物进行非临床药效学评价。
　　本文对目前UC非临床药效学模型种类、潜在的病理生理学基础进行综述，并根据各模型特点对其在新药研发中的应用提出一些建议，以期为UC药物非临床药效学评价以及UC治疗药物的研发提供参考。
　　关键词∶
　　溃疡性结肠炎;药效学;动物模型;非临床药效学评价;转基因;基因敲除
　　讨论：
　　近年来，UC治疗药物临床试验申请（IND）呈现上升趋势。非临床药效学试验作为支持药物进入I 期探索性临床试验的重要依据，在IND申报中具有举足轻重的作用。
　　在新药注册过程中，申请人作为责任主体，应该重视非临床药效学研究，目前在IND 申报中申请人存在一个误区，就是重视非临床安全性研究，忽视非临床有效性研究，认为新药的有效性可以完全通过临床试验验证。这种观点是片面的，在患者人群进行的临床试验中（通常为III）Ⅲ期临床试验），如果没有充分的有效性支持，患者没有足够的获益，对参与临床试验的受试者具有潜在的风险，也不利于临床试验资源的优化配置。
　　非临床研究模型比较成熟，对于小分子和中药品种，由于没有明显种属特异性，可以采用化学药物和细菌诱导模型，对于生物制品如单抗，由于存在较强的种属特异性，可以采用转基因或基因敲除动物模型，同时需考虑种属选择性。总之，非临床药效学评价的最终目的是为新药临床应用提供依据，使得有未被满足的临床需求的新药最快上市，满足患者的需求。