整合网络药理学和小鼠模型动物实验研究三七皂苷药效评价 R1抗抑郁的作用与分子机制
发布时间：
2022-07-05
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摘要
该研究拟通过整合网络药理学和动物实验研究三七皂苷 R;（notoginsenoside R1，NGR1）治疗抑郁症的作用与分子机制，为进一步深入研究 NGR1治疗抑郁症的分子机制提供实验依据与理论指导。该研究通过 PharmMapper、SwissTargetPrediction、GeneCards 等在线分析平台预测三七皂苷R1与抑郁症相关靶点 ，获得 NGR治疗抑郁的潜在靶点;基于 DAVID数据库进行 GO 功能注释和 KEGG 富集分析，筛选药物作用于疾病的可能机制;并利用 Cytoscape 3.9.0 软件构建蛋白-蛋白互作（PPI）网络图 ，对其进行拓扑学分析，获得核心靶点。通过分子对接检验 NGR;与核心靶点的结合活性。另外，采用侧脑室注射脂多糖（LPS）的方法制备抑郁小鼠动物模型 ，给予 NGR;进行干预 ，通过行为学测试及 RT-qPCR 检测 NGR1抗抑郁作用。
结果
显示，网络药理学分析可预测 56 个 NGR;与抑郁症共同靶点 ，GO 富集分析结果主要涉及 G 蛋白偶联受体信号通路、RNA 聚合酶Ⅱ启动子转录的正调控、细胞因子介导的信号通路、基因表达，凋亡，细胞增殖、信号转导等 13个相关生物过程;KEGG 富集分析得到神经活性配体-受体相互作用信号通路、脂质和动脉粥样硬化信号通路、cAMP信号通路、PI3K-AKT 信号通路等 10 条潜在作用通路。
网络分析预测核心靶点包括CASP3、VEGFA、IGF1、STAT3、MAPK1、PPARG、MTOR、MAPK14、NR3C1、AR 等，分子对接结果表明 NGR1与这些靶点蛋白均具有较好的结合活性。
动物实验表明 NGR1 可有效改善抑郁小鼠动物模型的疾病行为 ，并能显著抑制脑部神经炎症指标（Iba-1、TNF-a、IL-1β、IL-6）的 mRNA 表达 ，缓解神经炎症反应 ，同时也可调控脂质和动脉粥样硬化信号通路中的相关靶点（CASP3、STAT3、MAPK1、MAPK14）的 mRNA 表达水平，说明三七皂苷 R1 抗抑郁的作用机制可能与调节脂质和动脉粥样硬化信号通路相关。
综上 ，该研究运用网络药理学预测了三七皂苷的核心靶点和通路并通过动物实验进行了相关的验证 ，为深入探讨三七皂苷 R;治疗抑郁的作用机制提供依据。
关键词
动物实验，临床前药物评价，小鼠模型，动物模型，三七皂苷R，抑郁症，神经炎症，网络药理学，分子对接，细胞凋亡
简介
抑郁症（depression）是一种情绪障碍性疾病，临床表现多样。据报道，抑郁症是导致残疾的三大原因之一，具有较高的致残率与致死率。目前临床抗抑郁药物仅对 30%～ 40%的患者有效，并存在明显不良反应21，因此抗抑郁新药的研发十分必要。中医认为，郁证的病位主要在肝，气血郁滞是其发病的主要病机，从而导致脏腑阴阳各有偏损，这就形成了复杂的病机变化。
三七 Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen 作为传统中药，归肝、胃经，具有散瘀、活血、定痛的功效，现代研究表明三七提取物的主要药理功效有改善血液循环、抗血栓、抗凋亡、抗氧化、抗炎、神经保护、抗抑郁等。三七皂苷R1（notoginsenoside R;NGR1）是从三七中分离出来的一种主要成分，具有抗炎、抗氧化和抗凋亡等特性，在脑神经保护中也起着重要作用。NGR也可通过激活 PI3K-AKT-NF-xB 通路改善慢性不可预测的轻度应激（CUMS）诱导的大鼠的抑郁行为，发挥神经保护的作用; 而越来越多的临床数据表明，神经炎症与抑郁症密切相关，特别是与难治性抑郁症相关，但 NGR;治疗神经炎症诱导的抑郁疾病的药效与作用机制尚待研究。
近年来， 通过侧脑室注射脂多糖（LPS）诱导脑部炎症， 建 立神经炎症条件下的抑郁症动物模型，已经被广泛应用于抑郁症研究。另外，网络药理学已经被广泛应用于中药活性成分和作用机制的预测中，为中药新药的研发提供了有力的帮助。
因此，本研究利用网络药理学研究方法预测了 NGR1治疗抑郁症的潜在靶点与作用机制，同时采用分子对接方法，根据蛋白质与小分子的形状匹配和能量匹配原理， 计算结合亲和力，验证小分子化合物的作用靳占∶并通过侧脑室注射 IpS 添导的抑郁样小鼠模型进行药效学评价，研究 NGR;的抗抑郁活性，以期为 NGR1新药的开发以及相关疾病的治疗奠定相应的研究基础。
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