结肠癌PDX模型较好地保持了人源肿瘤组织的特征，CPT-11表现出良好的治疗效果且安全性高

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2022-06-29

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本研究尝试建立了3例结肠癌PDX 模型，并对临床常用化疗药物的治疗效果进行评估，期望为结肠癌的个体化治疗提供实验依据建立结肠癌人源性肿瘤组织异种移植（patient-derived xenograf.PDX）模型并研究其在化疗药物筛选中的应用价值

　　摘要
　　在全世界范围内，结肠癌患者死亡率高居第二，近年来随着人们生活方式的改变，其发病率不断上升。虽然早期结肠癌使用手术联合化疗取得一定的效果，但其治愈率仍非常有限。肿瘤的一个显著特征就是具有异质性，选择适合患者的治疗药物对提高治疗效果尤为重要。肿瘤异种移植动物模型是临床前药物筛选的重要工具。
　　其中，患者来源的异种移植模型（patient-derived xenograft，PDX）是将患者新鲜肿瘤组织直接移植于免疫缺陷动物体内建立的肿瘤动物模型，因此，较好地维持了原发瘤的生物学特性。PDX模型为临床患者药物治疗效果评估、发病机制研究等提供了可靠的实验工具，避免了化疗药物的盲目使用，并减少毒性及不良反应。目前，关于结肠癌 PDX模型单药筛选的研究报道较少。
　　本研究尝试建立了3例结肠癌PDX 模型，并对临床常用化疗药物的治疗效果进行评估，期望为结肠癌的个体化治疗提供实验依据。
　　目的
　　建立结肠癌人源性肿瘤组织异种移植（patient-derived xenograf.PDX）模型并研究其在化疗药物筛选中的应用价值。
　　方法
　　将新鲜的人结肠癌手术标本移植于BAIB/e裸小鼠皮下建立结肠癌PDX模型，稳定传至第3代;将 PDX模型肿瘤组织与人肿瘤组织H&E染色，比较其组织形态特征;免疫组织化学检测肿瘤组织癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）的表达水平;绘制PDX模型肿瘤生长曲线;使用PDX模型评估临床用药伊利替康（rinotecan，CPT-11）、5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil.5-FU）和奥沙利铂（Oxaliplatin，OXA）的治疗效果及安全性;对比PDX模型对照组与治疗组血浆CEA表达水平。
　　结果

　　成功建立3例结肠癌PDX模型，肿瘤组织基本保持了原发瘤组织的形态，其CEA表达水平与人肿瘤组织基本一致。3例PDX模型均显示，CPT-11、5-FU、OXA治疗具有显著效果（P<0.05），其中CPT-11组效果最显著，其次是5-FU和OXA。D34562和D34603模型均显示OXA对小鼠体重影响较大，而CPT-11和5-FU相对安全。CPT-11、5-FU和OXA治疗均可降低PDX模型血浆CEA水平（P<0.05），且CPT-11 组CEA水平明显低于5-FU和OXA组（P<0.05），样本D34562、D34603的5-FU组血浆CEA水平明显低于OXA组（P<0.05）。
　　讨论
　　癌症是一类由于基因突变而导致的细胞恶性增殖疾病，每个患者的肿瘤样本都具有自身的异质性，对每种药物的治疗反应具有较大的差异，特别是一些靶向治疗药物，因此选择合适的模型做临床前试验，，是保证患者治疗效果的一个关键因素。与传统的肿瘤细胞系相比，PDX模型较好地保持了原发肿瘤的特征，包括细胞的异质性和分子生物学特征等。另外，PDX模型可以扩增大量的肿瘤组织，液氮保存后方便以后研究使用。正是因为这些优势，PDX模型为患者的个体化治疗提供了更可靠的研究工具。
　　本研究中我们成功地建立了3例结肠癌 PDX 模型，经过传代后肿瘤组织生长稳定，建模时间保持在1.5~2个月之间。CEA是临床公认的广谱肿瘤标志物，包括结肠癌、肺癌、胃癌等，其表达水平高低与患者病情严重程度具有较高的正相关性。本研究结果显示这些肿瘤组织与人肿瘤组织相比较好地保留了原发肿瘤的组织形态特征和CEA的表达。CPT-11、5-FU和OXA均是结肠癌临床一线化疗药物，但不同患者对药物敏感性不同，选择合适的药物对患者至关重要。本研究中我们选择上述三种化疗药物对PDX模型进行治疗，研究了不同PDX 模型对不同化疗药物的反应。
　　结果显示CPT-11在3例PDX模型中均显示出良好的治疗效果，5-FU的效果差异较大，而OXA对小鼠体重的影响较大。若将这些药物盲目使用，可能部分患者治疗效果不佳，甚至会产生很大的毒性及不良反应。进一步检测PDX模型血浆中CEA水平，结果显示CCPT-11、5-FU和OXA均体现出良好的治疗效果，特别是CPT-11治疗后CEA水平明显低于5-FU组和OXA治疗组。在D34562和D34603模型中，5-FU治疗组血浆CEA水平明显低于OXA组，从分子水平反映了不同药物治疗效果的差异。CPT-11在3例结肠癌PDX模型中均显示出良好的治疗效果且毒性及不良反应最小，对临床结肠癌患者化疗药物选择具有一定的指导意义。PDX模型应用干个体化治疗也可进行针对性药物筛选，以便给患者提供最佳的治疗方案，延长患者生存期，体现个体化治疗的优势。
　　综上所述，我们成功建立了3例结肠癌PDX模型，该模型较好地保持了人源性肿瘤组织的特征，药物筛选发现CPT-11在结肠癌治疗中效果最好且安全性高，为结肠癌患者的个体化治疗提供了良好的动物模型和筛选方案。
　　结论
　　结肠癌PDX模型较好地保持了人源肿瘤组织的特征，CPT-11表现出良好的治疗效果且安全性高。
　　关键词
　　结肠癌;PDX模型;化疗;筛选

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