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β-淀粉样蛋白诱导阿尔茨海默病模型
β-淀粉样蛋白诱导阿尔茨海默病模型 研究表明，与AD相关的主要病理诱因是Aβ蛋白异常代谢产物的形成。位于神经元周围的Aβ聚集体不仅对神经元具有直接毒性作用，而且还增强了神经元细胞对自由基、神经毒素和其他有害因子的敏感性，从而导致神经系统变性和功能性神经元丧失，并最终导致记忆和认知能力下降。 将大鼠麻醉并置于数字立体定位仪上，去除毛发并在头皮上做矢状切口，在颅骨上钻一个洞，然后向大鼠脑室内（ICV）注入Aβ寡聚体，之后14d内恢复，此后可以进行不同的评估。 Fig.1 The two pathological hallmarks of AD are extracellular plaques and intracellular tangles. (Di, 2012) β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的AD模型的特征 ·“淀粉样蛋白级联假说”强调了Aβ在AD发病机理中的核心作用。因此，Aβ已经成为主要的治疗靶标，正在寻求各种抗Aβ策略。 ·Aβ蛋白沉着症是老年斑的重要结构，被认为是神经元丢失和由此导致的记忆障碍的主要原因。 ·该模型具有很高的死亡率。将Aβ立体定位地注入动物的大脑，这在手术后需要更多术后护理。 吉妮欧生物进行了许多行为测试，以评估动物的认知障碍和记忆功能。可以测量的参数包括但不限于： ·行为测试（例如，运动功能，认知和社交行为） ·生化分析 ·免疫印迹实验 ·PCR实验 ·组织学和免疫组化分析 阿尔兹海默病（AD）是导致老年性痴呆的人类神经退行性疾病的最常见形式。通常，AD有两种形式：早发性AD和迟发性AD。一方面，早期发作形式定义为发生在65岁之前，通常是PSEN1，PSEN2和APP三个基因之一的显性突变引起。此类型占不到AD案例的1％。另一方面，AD中最常见的是始发于65岁的迟发性AD，通常被认为是“散发性的”，并没有明显的家族遗传。但是有证据表明，上述三个基因的突变会增加患迟发性AD的风险。临床病理改变包括神经元丧失，神经胶质增生，突触丧失，长期潜能/长期抑郁症的发生（LTP / LTD）。淀粉样蛋白（Aβ）斑块，神经原纤维缠结（NFT）和认知障碍是AD的主要诊断依据。
2021-06-11
帕金森病MPTP小鼠模型
帕金森病MPTP小鼠模型 研究表明，对非人灵长类动物和小鼠全身给予MPTP可导致黑质多巴胺能神经元的不可逆和选择性变性。MPTP是一种能够穿越血脑屏障的高度亲脂性分子，通过星形胶质细胞中MAO-B的表达转化为亲水性代谢产物1-甲基-4-苯基吡啶（MPP+）。MPP+的产生导致ATP生成障碍，细胞内Ca2+水平升高，活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的产生，引起多巴胺能神经元凋亡。 Fig. 1 Reactive astrocytes are key players in nigrostriatal dopaminergic neurorepair in MPTP mouse model of PD. (Bianca et al. 2013) 可通过皮下或腹腔注射溶于水、盐水或二甲基亚砜的MPTP来诱导小鼠PD。MTPT模型具有以下的特点： ·MPTP模型SNpc中DA神经元的丢失和运动功能障碍与人PD的临床情况相似。 ·MPTP小鼠模型可以用来测试许多不同类型的药物的疗效包括神经元保护药物。 ·小鼠模型可用于研究帕金森病的线粒体功能障碍。 ·MPTP小鼠模型和人PD模型的一个显著区别是没有路易体。 Fig.2 Effects of hypercholesterolemia on tyrosine hydroxylase (TH)-immunoreactivity in striatum (NCP) and TH-positive nigral (SN) neurons in MPTP-treated mice. CS, control; HCD, high cholesterol diet. (Paul et al. 2017) 为了测试潜在新药疗效，吉妮欧生物提供了多种的评估方法。我们提供的评估包括但不限于： ·行为测试（例如，运动功能、认知、社会行为） ·DA神经元的定量研究 ·DA终端的量化 ·炎症标记物分析（例如，细胞因子、趋化因子） ·基因表达 帕金森病模型 帕金森病（PD）是一种中枢神经系统长期退行性疾病，主要影响运动系统。PD最重要的病理特征是黑质多巴胺能神经元（SN）的变性和纹状体多巴胺（DA）的减少。黑质中由α-突触核蛋白（a-Syn）组成的Lewy小体也是PD的特征。此外，帕金森病的病理特性可影响大脑的其他部分，包括迷走神经背侧运动核、Meynert基底核、蓝斑和下丘脑。以上病理改变共同构成帕金森病运动和非运动症状病程的发展。 Fig.1 A brain without and with Parkinson's Disease compared in Substantia Nigra 动物模型对于了解PD的详细病理生理机制至关重要，且对于开发新颖的疗法（包括药物治疗和对PD相关的神经元系统具有神经保护作用的药物）都是至关重要的。迄今为止，已经使用了各种PD模型，包括非人类的灵长类动物，啮齿动物和无脊椎动物。吉妮欧生物提供以下经过验证的稳定的PD动物模型供客户进行帕金森病的相关研究。
6-OHDA单侧损毁帕金森病模型
6-OHDA单侧损毁帕金森病模型 6-OHDA是一种选择性儿茶酚胺的羟基化衍生物，是一种有效的多巴胺神经元毒剂，广泛应用于选择性儿茶酚胺能的神经毒剂作用的细胞或者动物帕金森动物模型。单侧将6-OHDA注射到尾壳核或黑质中，分别导致单胺能神经元损伤和多巴胺能细胞体的丧失，并伴有明显的机体运动不对称，称为偏侧帕金森病，典型的特征是向受损一侧旋转。 Fig. 1 Graphical illustration of the site of stereotaxic injection in the median forebrain bundle (MFB) shows dopaminergic fibers connecting the striatum and the SNc. (De et al. 2015) 由于6-OHDA无法穿过血脑屏障，因此全身性给药无法诱发帕金森氏症。因此，该模型的诱导要求将6-OHDA注射（通常作为单侧注射）到黑质致密部（SNc），或内测前脑束（MFB）中。还可以进行脑室内给药。单侧注射会在注射侧产生纹状体多巴胺（DA）神经元丢失，同时保留对侧DA神经元。当需要选择性丧失多巴胺能神经元时，还需要用去甲肾上腺素转运蛋白（NATs）抑制剂去甲肾上腺素预处理，因为除了DA转运蛋白（DAT）以外，6-OHDA还可以通过NAT有效地结合到儿茶酚胺神经元中。 6-OHDA诱导的帕金森模型的特征 ·该模型对多巴胺激动剂非常敏感。 ·这是测试PD疗法的传统模型，尤其是那些旨在增加纹状体中多巴胺水平的疗法。 ·它具有呈现偏向运动障碍的优势 ·该模型的其他优势包括不同的行为指标和能够控制的病变部位脑组织。 ·6-OHDA在黑质纹状体途径中不会产生路易体状的内含物。 Fig.2 Histological analysis of 6-OHDA lesioned rats using tyrosine hydroxylase (TH) immunohistochemistry following striatal lesion using 10 μg (A) or 20 μg (B) 6-OHDA or following 6-OHDA lesioning of the medial forebrain bundle (C). (D) Cavalieri quantification of the proportion of TH immunoreactivity retained in the caudate putamen. (Vandeputte et al. 2010) 为了测试潜在新药疗效，吉妮欧生物提供了多种的评估方法。我们提供的评估包括但不限于： ·行为测试（例如，运动功能、认知、社会行为） ·药物诱导旋转试验（如阿扑吗啡、苯丙胺） ·DA神经元体视学计数（酪氨酸羟化酶（TH）免疫细胞化学） ·HPLC法测定纹状体多巴胺 ·免疫组化与组织学分析
大脑中动脉栓塞（MCAO）致脑缺血动物模型
大脑中动脉栓塞（MCAO）致脑缺血动物模型 目前研究人员已设计了许多动物模型来模拟临床缺血性中风。阻塞大脑中动脉（MCA）及其分支的技术最接近该疾病临床病理表现，大脑中动脉是其在人类缺血性中风中最常受到影响的大脑血管。在闭塞性MCA中风模型中，使用最广泛的模型通过短暂或永久性大脑中动脉栓塞（MCAO）在顶叶皮层和纹状体中产生局灶性病变。 MCAO模型的诱导包括暂时闭塞颈总动脉（CCA），将缝合线引入颈内动脉（ICA）或经横断的颈外动脉（ECA），并收紧缝合线直到其中断向MCA的血液供应。大脑中动脉（MCA）的阻塞导致纹状体和皮质中脑血流量的减少，但程度很大程度上取决于阻塞的持续时间和部位。在大鼠中，使用缝线进行短暂MCAO的最常见持续时间是60分钟，90分钟和120分钟。在MCAO小于或等于10分钟的小鼠中未观察到缺血性损伤，而15分钟的MCAO可检测到的梗塞。 Fig.1 Scheme of an intraluminal suture MCAO model and different methods for determining infarct volume. (A) Diagram of MCAO. (B) Representative of 2,3,5-triphenyl tetrazolium chloride staining of three consecutive coronal brain sections after transient MCAO. (C) Serial coronal T2-weighted gradient echo magnetic resonance images after transient MCAO. (D) Representative hematoxylin and eosin (top) and Nissl staining (bottom) of coronal brain sections after transient MCAO. (Fluri et al. 2015) 可用于我们的研究的中风和脑缺血的MCAO模型包括： ·永久MCAO大鼠模型 ·瞬态MCAO大鼠模型 ·瞬态MCAO小鼠模型 MCAO模型的特点 ·该模型模仿人类缺血性中风，并表现出与人类中风相似的病理状态。 ·MCAO模型的特点是梗死体积大和可重复性高。 ·缺血的再灌注和持续时间是可以精确控制的。 ·MCAO模型的侵入性较小，不需要颅骨切除术，从而避免了对颅骨结构的损害。 ·MCAO模型被认为适合重现缺血性中风及随后的神经元细胞死亡，脑部炎症和血脑屏障（BBB）损伤，并在行为测试中产生良好的结果。 吉妮欧生物提供了一系列行为测试，功能恢复测试和组织学评估，以评估新型疗法的潜在效果： ·行为测试（例如运动功能，认知，社交行为） ·脑血流和血管成像（经颅激光多普勒） ·梗死体积测量（磁共振成像（MRI），氯化四氮唑（TTC）） ·组织学 中风和脑缺血模型 在中风这种疾病中，主要症状为流向大脑的血液不足导致细胞死亡。中风分为两大类：缺血性（脑缺血）和出血性（蛛网膜下腔出血和脑出血）。脑缺血是指没有足够的脑血流满足代谢需要，导致脑缺氧，从而导致脑梗死/缺血性中风。缺血有两种类型：局限于大脑特定区域的局灶性缺血；以及全脑缺血，包括脑组织的广泛区域。大约87%的中风是缺血性的，其余是出血性的。 吉妮欧生物目前已经开发了多种动物中风模型，目的是确定脑缺血的作用机制并开发用于中风治疗的新药物。大多数中风实验都使用小型动物（例如小鼠，大鼠，兔子），因为它们比大型动物具有明显的优势：从伦理的角度来看，成本更低，可接受性更高。其中，大鼠是最常用的动物之一：与人的脑血管和生理特性相似，适合的脑尺寸小，易于进行可重复的研究。
大鼠四血管阻断法（4-VO）诱导脑缺血模型
中风和脑缺血模型 在中风这种疾病中，主要症状为流向大脑的血液不足导致细胞死亡。中风分为两大类：缺血性（脑缺血）和出血性（蛛网膜下腔出血和脑出血）。脑缺血是指没有足够的脑血流满足代谢需要，导致脑缺氧，从而导致脑梗死/缺血性中风。缺血有两种类型：局限于大脑特定区域的局灶性缺血；以及全脑缺血，包括脑组织的广泛区域。大约87%的中风是缺血性的，其余是出血性的。 吉妮欧生物目前已经开发了多种动物中风模型，目的是确定脑缺血的作用机制并开发用于中风治疗的新药物。大多数中风实验都使用小型动物（例如小鼠，大鼠，兔子），因为它们比大型动物具有明显的优势：从伦理的角度来看，成本更低，可接受性更高。其中，大鼠是最常用的动物之一：与人的脑血管和生理特性相似，适合的脑尺寸小，易于进行可重复的研究。 大鼠四血管阻断法（4-VO）诱导脑缺血模型 四血管阻断（4-VO）大鼠模型已被广泛用于研究短暂整体缺血后的脑损伤机制，该机制可模拟人心脏骤停的病理状况。4-VO是由两个椎动脉的永久结扎和两个颈总动脉的临时结扎产生的。该模型引起短暂性前脑缺血，因为后脑的血液供应保持相对完整。这样的操作会导致急性且可逆的前脑缺血，并在大鼠脑部造成持续的神经元损害，这种损害足够明显且足以用相对较低的成本进行生理监测和维持。 4-VO大鼠模型的特征 ·大鼠的四支血管闭塞模型可诱发短暂的前脑缺血，在临床情况下类似于心脏骤停。 ·在4-VO模型中，存在选择性的神经元死亡。星形胶质细胞肥大，小胶质细胞被激活。周围的免疫细胞没有渗入脑实质。神经细胞死亡被延迟并在24小时到7天的时间内成熟。 ·4-VO模型是研究全脑缺血后观察到的神经细胞延迟死亡的异常模式的有用模型，也可以用作测试药物神经保护活性的模型。 为了研究中风的潜在神经保护药和治疗剂，吉妮欧生物提供了一系列行为测试，行为恢复测试和组织学评估，包括但不限于： ·行为测试（例如运动功能，认知，社交行为） ·脑血流和血管成像（经颅激光多普勒） ·梗死体积测量（磁共振成像（MRI），氯化四氮唑（TTC）） ·组织学（脑组织的H＆E染色）
LPS诱导的神经炎症模型
LPS诱导的神经炎症模型 神经炎症是一个主要由大脑中长期激活的神经胶质细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞）引起的过程，具有多种神经退行性疾病的公认特征，包括阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏病，多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化。 小胶质细胞，作为中枢神经系统的固有免疫细胞，在脑部宿主防御和组织修复中起着至关重要的作用。激活后，它们显示出巨噬细胞样功能，包括吞噬作用，炎性细胞因子产生和抗原递送。通常，这些神经炎性变化是短暂的，但是患病的大脑中长期激活的小胶质细胞会在大脑中引起过度的炎症反应，从而导致并发症，例如认知功能障碍，长期的疾病行为和抑郁症行为。 Fig.1 Schematic representation of LPS-induced neuroinflammation and TLR4 antagonism mediated bidirectional neuroprotection. (Gaikwad et al. 2016) 脂多糖（LPS）是一种运用广泛的炎症剂，是革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分。LPS的外围或中央给药已被用于在动物中诱导神经炎症。LPS通过与膜受体Toll样受体4（TLR4）相互作用来触发一系列小胶质细胞反应，从而导致促炎性介质（例如细胞因子和白介素，TNFα和IFNγ）的产生，并激活核因子-κB系统。通常，小鼠可以接受腹膜内注射LPS来模拟神经炎症，而大鼠则接受脑内注射LPS。 了评估药物疗效，吉妮欧生物提供的评估包括但不限于： ·行为测试（例如运动功能，认知，社交行为） ·促炎和炎性介质评估 ·脑组织的免疫组织化学染色 ·mRNA和蛋白质表达分析
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